Endometritis crónica e infertilidad

ENDOMETRITIS CR√ďNICA E INFERTILIDAD

La endometritis crónica  e infertilidad es una asociación hasta hace poco no muy bien conocida en la que no se pensaba por tanto ni era tratada.

Se caracteriza por un endometrio edematizado, con elevada densidad de c√©lulas estromales, maduraci√≥n disociada entre epitelio y estroma e infiltraci√≥n del estroma endometrial por c√©lulas plasm√°ticas, este √ļltimo es el hallazgo m√°s importante.

Esta afectación del endometrio conocida desde hace tiempo pero actualmente se le está prestando especial atención en las pacientes con problemas de infertilidad. Por eso quería hacer este post, para intentar ayudar a las mujeres que están intentando quedarse embarazada y no pueden, o han tenido pérdidas de embarazos repetidas, o se les ha realizado varios tratamientos de reproducción asistida con fallos repetidos de implantación.

Clásicamente se ha distinguido la endometritis aguda que cursa con una sintomatología llamativa y reconocible como es la fiebre, dolor de la pelvis y secreción vaginal.

Mientras que la endometritis crónica presenta síntomas sutiles y anodinos pélvicos como disconfort, manchado y leucorrea, que a menudo pasan desapercibidos por las pacientes e ignoradas por los ginecólogos.

La infecci√≥n de la endometritis cr√≥nica es polimicrobiana esto quiere decir que aparecen m√ļltiples microorgan√≠smos, estos son los m√°s frecuentes:

  • Streptocuccues sp, E. Coli. Enterococcus faecalis, y Staphylococcus sp., mycoplasma/ureaplasma, proteus sp, Klebsiella pneumoniae, pseudomona areuginosa, Gadnerella vaginalis, Corynebacterium y hongos.¬†

Mientras que en la endometritis aguda los m√°s frecuentes son:

  • Chlamydias trachomatis y Neisseria gonorrhoaea, estos microorganismos tienen baja presencia en la endometritis cr√≥nica por lo que parecen distintas entidades patol√≥gicas.

¬ŅC√≥mo es de frecuente la endometritis cr√≥nica?

La prevalencia de la endometritis crónica es del 24,4% en mujeres premenopáusicas

En cuanto a las mujeres con problemas de fertilidad van del  2.8 al 56.8% , en las ue padecen fallo recurrentes de implantación del 14 al 67.5%  y las que tienen pérdidas recurrentes del embarazo se encuentran entre el 9.3 y el 67.6%.

¬ŅExisten factores de riesgo para padecer la endometritis cr√≥nica?

Sí y los más conocidos son: multiparidad, abortos, menstruaciones prolongadas y  obstrucción de las trompas de Falopio.

También se han asociación a vaginosis bacteriana, endometriosis, hiperplasia endometrial, mioma submucoso, tuberculosis y metaplasia ósea endometrial.

¬ŅProceso inflamatorio y endometritis cr√≥nica?

Los  microorganismos provocan una respuesta inmune endometrial anormal como es la infiltración células B de la capa funcional y la basal del endometrio, que están presentes de una forma natural en el endometrio pero en un bajo porcentaje  (valor normal: 1%) .

En la fase secretora del endometrio en la paciente con endometritis crónica se produce una disminución del porcentaje de células NK CD16negativas CD56 positivas/bright y un aumento de las células T esto es una composición aberrante de leucocitos que son células de defensa también presentes en el endometrio.

Por otra parte producen moléculas proinflamatorias que son moléculas llamadas de adhesión y citokinas relacionadas con la extravasación de células B y de su migración, también se expresan de una forma aberrante en la endometritis crónica. 

Se asemeja a otras enfermedades inflamatorias cr√≥nicas como la artritis reumatoides, la enfermedad inflamatoria intestinal, con un aumento de la IL-1ŠĶ¶ y TNF-őĪ este √ļltimo aumenta la s√≠ntesis de estr√≥genos que puede asociarse a la aparici√≥n de microp√≥lipos endometriales que es caracter√≠stica su presencia al realizar la histeroscopia.

Las c√©lulas plasm√°ticas aumentan la producci√≥n de m√ļltiples inmunoglobulinas la m√°s frecuentes es la IgG2, este exceso de anticuerpos tiene un efecto¬† potencialmente negativo en la implantaci√≥n embrionaria.

También se ve alterada la expresión de genes como es el caso del aumento de la expresión de los relacionados con la apoptóticos, Ki67 (marcador proliferación celular) y receptores de esteroides ováricos estradiol y progesterona. Por otra parte se disminuye la expresión de genes asociados a la receptividad endometrial y decidualización.

Todos estos hallazgos sugieren la incapacidad del endometrio con endometritis crónica a responder a los estrógenos y una resistencia a progesterona (como en la endometriosis).

¬ŅC√≥mo se diagnostica?

Existen varias técnicas para realizar el diagnóstico de la endometritis crónica.

La histeroscopia que preferiblemente se realiza en la fase folicular (es la primera fase del ciclo menstrual).  

Micropólipos típicos de la endometritis crónica
Micropólipos típicos de la endometritis crónica

En ella podemos visualizar los micropólipos, edema del estroma e hiperemia difusa o focal del endometrio, que se identifican en el 50-67%de la mujer infértil con fallo recurrente de implantación y/o mujer con pérdida recuerrente del embarazo, otro hallazgo histeroscópico de esta pacientes es el endometrio con aspecto de fresa que lo vemos en el 65%.

La histerocopia no sustituye a la inmunohistoquímica, y debemos tener en cuenta que los signos histeroscópicos pueden deberse a otras causas fisiopotológicas o inflamaciones no infecciosas.

El cultivo endometrial clásico es el menos fiable para diagnóstico de la endometritis crónica pero detecta patógenos específicos que orienta a una terapia dirigida, así que son técnicas complenterias. Los gérmenes que encontramos con más frecuencia en los cultivos son: streptococcus grupo b, E. coli, E. faecalis, mycoplasma y chlamydia. Como cualquier técnica tiene sus limitaciones las más importantes son la contaminación y la incapacidad de crecer de ciertos gérmenes en los medios de cultivo tradidionales.

Cultivo tradicional
Cultivo tradicional

Histología (inmunohistoquímica para el marcador CD 138 de plasmocitos)

Estudio inminohistoquímico
Estudio inminohistoquímico

Es el método más que se considera a nivel global como más eficaz y rápido en la actualidad.

Se sabe que en el epitelio endometrial las c√©lulas expresan de forma natural el CD138. Tambi√©n sabemos que el endometrio de la mujer sana puede contener algunas c√©lulas plasm√°ticas. Suele ser m√°s frecuente su presencia en la fase proliferativa que la fase secretora del ciclo menstrual. Pero tiene como ocurre con todas las t√©cnicas algunos inconvenientes como que no existe actualmente una estandarizaci√≥n en todos los laboratorios para determinar la inmuno-tinci√≥n de muestras endometriales. No se ha acordado a partir de que n√ļmero de c√©lulas se considera positivo el test, para unos autores es de m√°s de 5 c√©lulas¬†en al menos¬† 1 de 3 niveles de secci√≥n, para otros autores 1 o m√°s c√©lulas por campo de gran aumento (CGA).

Comparación de estos 3 métodos diagnósticos:

A estos 3 métodos clásicas (histología, histeroscopia y cultivo) se ha visto en trabajos recientes que tienen una concordancia del 20%.

La precisión diagnóstica de la endometritis crónica con cada uno de ellos es: histología 46,17%, histeroscopia 58.46% y cultivo 66.15%.

Como limitaciones de estos métodos debemos de saber:

  • No determinan el agente causal salvo el cultivo
    • Son subjetivos especialmente la histolog√≠a e histeroscopia
    • En la histolog√≠a el diagn√≥stico puede variar seg√ļn la muestra de endometrio analizado, existe tambi√©n una variabilidad en la tinci√≥n, influye mucho la experiencia del observador, fase del ciclo menstrual en la que se haga la toma de la biopsia. Tampoco conocemos el significado que puede tener el detectar un peque√Īo porcentaje de c√©lulas plasm√°ticas por debajo del umbral que se considera positivo.
    • Respecto al cultivo puede haber contaminaci√≥n del cultivo microbiano y por otra parte puede existir una incapacidad para crecer y aislar bacterias que no son cultivables como es el caso del Ureaplasma sp, Mycoplasma hominis y Gardnerella vaginalis en las condiciones de laboratorio est√°ndares, necesitan unas condiciones especiales.

¬ŅExisten nuevas tecnolog√≠as para el diagn√≥stico?

Sí, el tiempo real de reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR). Esta permite discriminar ADN bacteriano con una concordancia con los métodos clásicos como son la histeroscopia, histología y cultivos que llega al 76.92%.

Es una t√©cnica muy sensible pudiendo identificar y cuantificar peque√Īas cantidades de DNA y no solo el de bacterias vivas. Otra ventaja es la de ser un m√©todo r√°pido.

No puede garantizar que el ADN proviene de bacterias viables, un reto para la medicina es el determinar la mínima cantidad de ADN bacteriano que causa enfermedad en la paciente. También debemos de tener en cuenta que la presencia de ese ADN en algunas mujeres puede ser inócuo y va a depender de la respuesta del huésped a estos patógenos.

Otra técnica es la NGS (secuenciación masiva) que tiene una coincidencia diagnóstica con la RT-PCR del 91.67% de los casos y con el cultivo tradicional la coincidencia diagnóstica es del 75% ya que permiten estos métodos nuevos la detección de bacterias cultivables y no cultivables.

Secuenciación masiva
Secuenciación masiva NGS

Existen en el mercado 2 test unos llamado ALICE¬ģ que detecta las bacterias que producen la endometritis cr√≥nica y otro EMMA¬ģ que eval√ļa toda la flora endometrial, ambos test han sido desarrollados por el laboratorio de Igenomix¬ģ utilizando esta tecnolog√≠a de secuenciaci√≥n masiva.

Con lo que la mejora la detección de esta patología endometrial invisible en pacientes infértiles asintomáticas.

¬ŅExiste alg√ļn tratamiento?

Sí, antibiótico.

¬ŅQu√© pautas de tratamiento con antibi√≥ticos y probi√≥ticos existen?

Existen m√ļltiples pautas de tratamiento antibi√≥tico que van a depender de cada caso, tradicionalmente los trabajos de investigaci√≥n se centraban en el uso de Doxiciclina ya que es un antibi√≥tico de amplio espectro y la endometritis cr√≥nica es una enfermedad polimicrobiana, esto es, est√°n implicadas m√ļltiples bacterias.

Johonston-MacAnanny et al 2010 utilizaron Doxicilcina 200/d x 14 d en pacientes con endometritis crónica y fallo recurrente de implantación, en el 70% de estas pacientes se aclararon los CD 138 en la segunda biopsia de control.  Las que fueron resistentes a Doxiciclina se les trató con Cipofloxacino + Metronidazol 500 mg/d x 14 d.

El grupo de McQueen et al en 2014 hicieron uso de Ofloxaciono 800 mg/d x 14 d junto a Metronidazol 1000 mg/d x 14 d con una eficacia en el tratamiento del 73%. En el caso de resistencia la pauta antibiótica fue de Doxiciclina sola o con Metronidazol o metronidazol+ciprofloxacino.

En otro trabajo más reciente del grupo de Kitaya et al de 2017 utilizaron Doxiciclina 200 mg/d x 14 erradicaba 92.3% de las bacterias, las que fueron resistentes se le aplicó una pauta de Metronidazol 500 mg/d x 14 d +Ciprofloxacino 400 mg /d x 14  consiguiendo  la curación del 99.1% .

Basándose en las  Centers for Disease Control guidelines Norteamericanas el grupo de Cicinelli et al 2015 realizaron el tratamiento de las pacientes de la siguiente manera:

  • Las que presentaban bacterias Gran (-) tipo E Coli la pauta fue de Ciprofloxacino 500 mg/12 h x 10 d
  • Las pacientes con bacterias Gran (+) como Enterocuccus y Streptococo Agalactiae: Amoxicilina+Clavul√°nico 1 gr/12 h x¬†8 d
  • En el caso de Mycoplasma y Ureaplasma Urealyticum: Josamicina 1 gr/12 h x12 h x 12 d, si persiste Minocilina 100 mg /12 h x 12 d
  • Cuando el CULTIVO es NEGATIVO: Ceftriaxona 250 mg im (dosis √ļnica) + Doxiciclina 100 mg/12 h x 14 d + Metronidazol 500 mg/12 h x 14 d

Se repitió el este protocolo antibiótico hasta 3 veces en los casos resistentes; el 28% curaron con el primer ciclo de antibióticos, el 23% con el segundo, el 25% con el tercer ciclo y 25% fueron resistentes a los 3 ciclos de antibióticos.

Este mismo grupo Cicinelli et al en el 2009 publicaron un estudio en el que trataron el caso especial de pacientes con endometritis crónica de tipo granulomatosa con Isoniacida 300 mg/d+Etambutol 800-1200 mg/d y Pirazinamida 1200-1500 /d.

Por otra parte se deben de a√Īadir al tratamiento probi√≥ticos, este tema os lo enlazo con otro post en el que os hablo de ellos.

Estos son enlaces de los que m√°s utilizamos con su nombre comercial y como conseguirlos de una forma sencilla por internet:

 

¬ŅCu√°l es el resultado de pacientes en programas de FIV tratadas por endometritis cr√≥nica y con fallos recurrentes de implantaci√≥n? ¬†

El proceso de la implantación comprende diferentes estadios: decidualización endometrial, aposición embrionaria, adhesión, penetración e invasión trofoblástica.

La endometritis crónica tiene un efecto negativo impidiendo la decidualización y alterando la expresión de proteínas implicadas en la receptividad endometrial.

El uso de antibióticos pueden eliminar la infección restaurando la histología endometrial normal y mejorando su receptividad.

En un meta-análisis presentado por Vitagliano et al de 2018 demuestra que el tratamiento de la endometritis crónica puede mejorar los resultados de la FIV en pacientes con fallo recurrente de implantación.

Tambi√©n nos dice en sus conclusiones que la resoluci√≥n de la endometritis cr√≥nica se debe de confirmar por histolog√≠a antes de la FIV. Pero nos recuerda que a√ļn es insuficiente la evidencia para recomendar el SCREENING de rutina de la endometritis cr√≥nica a todas las pacientes.

Resultados reproductivos tras tratamiento de la endometritis crónica

Cincinelli et al 2015 INFECCI√ďN CURADA INFECCI√ďN PERSISTENTE
TASA IMPLANTACI√ďN 37% 17% NS
TASA EMBARAZO CL√ćNICO 65,2% 33% S
TASA RECI√ČN NACIDO VIVO 60,9% 13,3% S
Cincinelli et al 2018
TASA RECI√ČN NACIDO VIVO 65,8% 6,6% S
McQueen et al 2015 TRAS Tratamiento PRE Tratamiento
TASA RECI√ČN NACIDO VIVO EN mujer con p√©rdidas recurrentes 56% 7% S

Se puede ver a tenor de estos resultados que la curación de la infección en la paciente con endometritis crónica mejora de una manera significativa tanto la tasa de embarazo como la de recién nacido vivo.

Fracaso reproductivo y endometritis crónica

La tasa de recién nacido vivos en la mujer con pérdidas repetidas de embarazos y endometritis crónica sin tratamiento es del 7%. 

Cuando estudiamos a la mujer que presentan durante el embarazo complicaciones obstétricas se ha vistos que la infiltración extensa de plasmocitos en la placa basal de la placenta (deciduitis crónica) se asocia a:

  • Parto prematuro 41%.
  • Leucomalacia periventricular/par√°lisis cerebral 20%.

También se ha visto que esta deciduitis crónica se presenta más frecuentemente en embarazos tras FIV de óvulos donados 2.8-42% en comparación con la paciente que utiliza óvulos propios 1.6-1.8%, estos hallazgos sugieren que la deciduitis crónica puede representar rechazo crónico del injerto semi alogénico por el sistema inmune materno del concepto.

En otros trabajos se ha visto que existe una expresión aumentada de varios genes proinflamatorios (IGJ,IGLL1, CXCL13, CD27, CXCL9, CXCL10, ICOS y KLRC1) en la placenta con deciduitis crónica.

En un importante estudio epidemiológico parece que la deciduitis crónica se origina de una endometritis crónica PRECONCEPCIONAL más que de una infección ascendente en el periodo gestacional que es lo que se pensaba hasta ahora.

Infusión intrauterina de antibióticos

Quer√≠a traer a este post un estudio de una serie de casos en concreto 3 pacientes con numerosas FIV fallidas, diagnosticadas de endometritis cr√≥nica y con tratamiento antibi√≥tico fracasados. Inicialmente fueron tratadas con antibi√≥ticos v√≠a oral seg√ļn agente infeccioso y pautas convencionales.

Tras su reevaluación se vio una ligera mejoría en el ambiente microbiológico del endometrio de estas pacientes pero con inflamación una persistente.

Se les realiz√≥ una infusi√≥n de antibi√≥ticos dentro del √ļtero durante un periodo de 30 d√≠as, esta infusi√≥n se realizaba cada 3 d√≠as (10 en total de tratamiento) 3-4 ml de una soluci√≥n intravenosa de Ciprofloxacino¬† 200 mg/100ml con cat√©ter de transferencia embrionaria.

Todas las pacientes se embarazaron una de ellas con recién nacidos gemelos y dos con embarazo en curso en el momento de la publicación de este trabajo. Se requieren más casos para ver su eficacia real, pero abre una puerta terapéutica en casos de persistir esta endometritis crónica.

FUENTES:

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