Endometritis Crónica e Infertilidad

¿Que es la endometritis?

La endometritis es una inflamación del endometrio que es la capa de mucosa que reviste la cavidad endometrial.

👨‍⚕️Tipos de Endometritis

A continuación voy a hablaros de los tipos de endometritis que existen, cuales son los síntomas y su tratamiento.

👉1. Endometritis aguda

En la endometritis aguda se produce una inflamación del endometrio. Los gérmenes más frecuentes asociados con la endometritis aguda son:

  • Chlamydias trachomatis y Neisseria gonorrhoaea, estos microorganismos tienen baja presencia en la endometritis crónica por lo que parecen distintas entidades patológicas.

inflamación del endometrio

👉2. Endometritis crónica 

La endometritis crónica  e infertilidad es una asociación hasta hace poco no muy bien conocida en la que no se pensaba y por tanto no se tratada.

Se caracteriza por un endometrio edematizado, con elevada densidad de células estromales, maduración disociada entre epitelio y estroma e infiltración del estroma endometrial por células plasmáticas, este último es el hallazgo más importante.

Esta afectación del endometrio es conocida desde hace tiempo pero actualmente se le está prestando especial atención en las pacientes con problemas de infertilidad. Por eso quería hacer este post, para intentar ayudar a las mujeres que están intentando quedarse embarazada y no pueden, o han tenido pérdidas de embarazos repetidas, o se les ha realizado varios tratamientos de reproducción asistida con fallos repetidos de implantación.

La infección de la endometritis crónica es polimicrobiana esto quiere decir que aparecen múltiples microorganísmos, estos son los más frecuentes:

  • Streptocuccues sp, E. Coli. Enterococcus faecalis, y Staphylococcus sp., mycoplasma/ureaplasma, proteus sp, Klebsiella pneumoniae, pseudomona areuginosa, Gadnerella vaginalis, Corynebacterium y hongos. 

👨‍⚕️Frecuencia de la endometritis crónica

La prevalencia de la endometritis crónica es del 24,4% en mujeres premenopáusicas

En cuanto a las mujeres con problemas de fertilidad van del  2.8 al 56.8% , en las que padecen fallo recurrentes de implantación del 14 al 67.5%  y las que tienen pérdidas recurrentes del embarazo se encuentran entre el 9.3 y el 67.6%.

👨‍⚕️Endometritis causas

La endometritis está relacionada con la multiparidad, abortos (legrado), menstruaciones prolongadas, obstrucción de las trompas de Falopio, biopsia del endometrio, colocación de un DIU, histerocopia y tras el parto especialmente la cesárea.

También se han asociación a vaginosis bacteriana, endometriosis, hiperplasia endometrial, mioma submucoso, tuberculosis y metaplasia ósea endometrial.

👨‍⚕️¿Proceso inflamatorio y endometritis crónica?

Los  microorganismos provocan una respuesta inmune endometrial anormal como es la infiltración células B de la capa funcional y la basal del endometrio, que están presentes de una forma natural en el endometrio pero en un bajo porcentaje  (valor normal: 1%) .

endometritis

En la fase secretora del endometrio en la paciente con endometritis crónica se produce una disminución del porcentaje de células NK CD16negativas CD56 positivas/bright y un aumento de las células T esto es una composición aberrante de leucocitos que son células de defensa también presentes en el endometrio.

Por otra parte producen moléculas proinflamatorias que son moléculas llamadas de adhesión y citokinas relacionadas con la extravasación de células B y de su migración, también se expresan de una forma aberrante en la endometritis crónica. 

Se asemeja a otras enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoides, la enfermedad inflamatoria intestinal, con un aumento de la IL-1ᵦ y TNF-α este último aumenta la síntesis de estrógenos que puede asociarse a la aparición de micropólipos endometriales que es característica su presencia al realizar la histeroscopia.

Las células plasmáticas aumentan la producción de múltiples inmunoglobulinas la más frecuentes es la IgG2, este exceso de anticuerpos tiene un efecto  potencialmente negativo en la implantación embrionaria.

También se ve alterada la expresión de genes como es el caso del aumento de la expresión de los relacionados con la apoptóticos, Ki67 (marcador proliferación celular) y receptores de esteroides ováricos estradiol y progesterona. Por otra parte se disminuye la expresión de genes asociados a la receptividad endometrial y decidualización.

Todos estos hallazgos sugieren la incapacidad del endometrio con endometritis crónica a responder a los estrógenos y una resistencia a progesterona (como en la endometriosis).

👨‍⚕️ Síntomas de Endometritis

Clásicamente se ha distinguido la endometritis aguda que cursa con una sintomatología llamativa y reconocible como es la fiebre, dolor de la pelvis y secreción vaginal.

Mientras que la endometritis crónica presenta síntomas sutiles y anodinos pélvicos como disconfort, manchado y leucorrea, que a menudo pasan desapercibidos por las pacientes e ignoradas por los ginecólogos.

👨‍⚕️¿Cómo se diagnostica?

Existen varias técnicas para realizar el diagnóstico de la endometritis crónica.

1. La histeroscopia que preferiblemente se realiza en la fase folicular (es la primera fase del ciclo menstrual).  

Micropólipos típicos de la endometritis crónica
Micropólipos típicos de la endometritis crónica

En ella podemos visualizar los micropólipos, edema del estroma e hiperemia difusa o focal del endometrio, que se identifican en el 50-67%de la mujer infértil con fallo recurrente de implantación y/o mujer con pérdida recurrente del embarazo, otro hallazgo histeroscópico de esta pacientes es el endometrio con aspecto de fresa que lo vemos en el 65%.

La histeroscopia no sustituye a la inmunohistoquímica, y debemos tener en cuenta que los signos histeroscópicos pueden deberse a otras causas fisiopotológicas o inflamaciones no infecciosas.

2. El cultivo endometrial clásico es el menos fiable para diagnóstico de la endometritis crónica pero detecta patógenos específicos que orienta a una terapia dirigida, así que son técnicas complementarias. Los gérmenes que encontramos con más frecuencia en los cultivos son: streptococcus grupo b, E. coli, E. faecalis, mycoplasma y chlamydia. Como cualquier técnica tiene sus limitaciones las más importantes son la contaminación y la incapacidad de crecer de ciertos gérmenes en los medios de cultivo tradicionales.

Cultivo tradicional
Cultivo tradicional

3. Histología (inmunohistoquímica para el marcador CD 138 de plasmocitos)

Estudio inminohistoquímico
Estudio inminohistoquímico

Es el método más que se considera a nivel global como más eficaz y rápido en la actualidad.

Se sabe que en el epitelio endometrial las células expresan de forma natural el CD138. También sabemos que el endometrio de la mujer sana puede contener algunas células plasmáticas. Suele ser más frecuente su presencia en la fase proliferativa que la fase secretora del ciclo menstrual. Pero como ocurre con todas las técnicas tiene algunos inconvenientes, como el no existir actualmente una estandarización en todos los laboratorios para determinar la inmuno-tinción de muestras endometriales. No se ha acordado a partir de qué número de células se considera positivo el test, para unos autores es de más de 5 células en al menos  1 de 3 niveles de sección, para otros autores 1 o más células por campo de gran aumento (CGA).

Comparación de estos 3 métodos diagnósticos:

A estos 3 métodos clásicas (histología, histeroscopia y cultivo) se ha visto en trabajos recientes que tienen una concordancia del 20%.

La precisión diagnóstica de la endometritis crónica con cada uno de ellos es: histología 46,17%, histeroscopia 58.46% y cultivo 66.15%.

Como limitaciones de estos métodos debemos de saber:

  • No determinan el agente causal salvo el cultivo
  • Son subjetivos especialmente la histología e histeroscopia.
  • Histeroscopia sobre diagnostica.
  • En la histología el diagnóstico puede variar según la muestra de endometrio analizado, existe también una variabilidad en la tinción, influye mucho la experiencia del observador y fase del ciclo menstrual en la que se haga la toma de la biopsia. Tampoco conocemos el significado que puede tener el detectar un pequeño porcentaje de células plasmáticas por debajo del umbral que se considera positivo.
  • Respecto al cultivo puede haber contaminación del cultivo microbiano y por otra parte puede existir una incapacidad para crecer y aislar bacterias que no son cultivables como es el caso del Ureaplasma sp, Mycoplasma hominis y Gardnerella vaginalis en las condiciones de laboratorio estándares, necesitan unas condiciones especiales.

👨‍⚕️¿Existen nuevas tecnologías para el diagnóstico?

Sí, el tiempo real de reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR). Esta permite discriminar ADN bacteriano con una concordancia con los métodos clásicos como son la histeroscopia, histología y cultivos que llega al 76.92%.

Es una técnica muy sensible pudiendo identificar y cuantificar pequeñas cantidades de DNA y no solo el de bacterias vivas. Otra ventaja es la de ser un método rápido.

No puede garantizar que el ADN proviene de bacterias viables, un reto para la medicina es el determinar la mínima cantidad de ADN bacteriano que causa enfermedad en la paciente. También debemos de tener en cuenta que la presencia de ese ADN en algunas mujeres puede ser inocuo y va a depender de la respuesta del huésped a estos patógenos.

Otra técnica es la NGS (secuenciación masiva) que tiene una coincidencia diagnóstica con la RT-PCR del 91.67% de los casos y con el cultivo tradicional la coincidencia diagnóstica es del 75% ya que permiten estos métodos nuevos la detección de bacterias cultivables y no cultivables.

Secuenciación masiva
Secuenciación masiva NGS

Existen en el mercado 2 test unos llamado ALICE® que detecta las bacterias que producen la endometritis crónica y otro EMMA® que evalúa toda la flora endometrial, ambos test han sido desarrollados por el laboratorio de Igenomix® utilizando esta tecnología de secuenciación masiva.

Con lo que la mejora la detección de esta patología endometrial invisible en pacientes infértiles asintomáticas.

👨‍⚕️ Tratamiento para la Endometritis

El tratamiento para la endometritis se realizada con antibiótico y probióticos.

👉¿Qué pautas de tratamiento con antibióticos y probióticos existen?

Existen múltiples pautas de tratamiento antibiótico que van a depender de cada caso, tradicionalmente los trabajos de investigación se centraban en el uso de Doxiciclina ya que es un antibiótico de amplio espectro y la endometritis crónica es una enfermedad polimicrobiana, esto es, están implicadas múltiples bacterias.

Johonston-MacAnanny et al 2010 utilizaron Doxicilcina 200/d x 14 d en pacientes con endometritis crónica y fallo recurrente de implantación, en el 70% de estas pacientes se aclararon los CD 138 en la segunda biopsia de control.  Las que fueron resistentes a Doxiciclina se les trató con Cipofloxacino + Metronidazol 500 mg/d x 14 d.

El grupo de McQueen et al en 2014 hicieron uso de Ofloxaciono 800 mg/d x 14 d junto a Metronidazol 1000 mg/d x 14 d con una eficacia en el tratamiento del 73%. En el caso de resistencia la pauta antibiótica fue de Doxiciclina sola o con Metronidazol o Metronidazol+Ciprofloxacino.

En otro trabajo más reciente del grupo de Kitaya et al de 2017 utilizaron Doxiciclina 200 mg/d x 14 erradicaba 92.3% de las bacterias, las que fueron resistentes se le aplicó una pauta de Metronidazol 500 mg/d x 14 d +Ciprofloxacino 400 mg /d x 14  consiguiendo  la curación del 99.1% .

Basándose en las  Centers for Disease Control guidelines Norteamericanas el grupo de Cicinelli et al 2015 realizaron el tratamiento de las pacientes de la siguiente manera:

  • Las que presentaban bacterias Gran (-) tipo E. Coli la pauta fue de Ciprofloxacino 500 mg/12 h x 10 d
  • Las pacientes con bacterias Gran (+) como Enterocuccus y Streptococo Agalactiae: Amoxicilina+Clavulánico 1 gr/12 h x 8 d
  • En el caso de Mycoplasma y Ureaplasma Urealyticum: Josamicina 1 gr/12 h x12 h x 12 d, si persiste Minocilina 100 mg /12 h x 12 d
  • Cuando el CULTIVO es NEGATIVO: Ceftriaxona 250 mg im (dosis única) + Doxiciclina 100 mg/12 h x 14 d + Metronidazol 500 mg/12 h x 14 d

Se repitió el este protocolo antibiótico hasta 3 veces en los casos resistentes; el 28% curaron con el primer ciclo de antibióticos, el 23% con el segundo, el 25% con el tercer ciclo y 25% fueron resistentes a los 3 ciclos de antibióticos.

Este mismo grupo Cicinelli et al en el 2009 publicaron un estudio en el que trataron el caso especial de pacientes con endometritis crónica de tipo granulomatosa con Isoniacida 300 mg/d+Etambutol 800-1200 mg/d y Pirazinamida 1200-1500 /d.

Por otra parte se deben de añadir al tratamiento probióticos, este tema os lo enlazo con otro post en el que os hablo de ellos.

👨‍⚕️ ¿Se Cura la Endometritis crónica?

Si. La endometritis crónica como hemos dicho anteriormente se cura con el tratamiento antibiótico y el uso de probióticos. En ocasiones se requiere la repetición del estudio del endometrio tras el tratamiento  para ver si se ha curado o no, en el caso de que persistan las bacterias o existan unas nuevas y se debe de utilizar otra pauta de antibióticos.

👨‍⚕️Endometritis Postaborto

Existe una mayor probabilidad de desarrollar una endometritis tras un aborto especialmente si se realiza un legrado, o tras un aborto séptico. 

👨‍⚕️¿Cuál es el resultado de pacientes en programas de FIV tratadas por endometritis crónica y con fallos recurrentes de implantación?  

El proceso de la implantación comprende diferentes estadios: decidualización endometrial, aposición embrionaria, adhesión, penetración e invasión trofoblástica.

La endometritis crónica tiene un efecto negativo impidiendo la decidualización y alterando la expresión de proteínas implicadas en la receptividad endometrial.

El uso de antibióticos pueden eliminar la infección restaurando la histología endometrial normal y mejorando su receptividad.

En un meta-análisis presentado por Vitagliano et al de 2018 demuestra que el tratamiento de la endometritis crónica puede mejorar los resultados de la FIV en pacientes con fallo recurrente de implantación.

También nos dice en sus conclusiones que la resolución de la endometritis crónica se debe de confirmar por histología antes de la FIV. Pero nos recuerda que aún es insuficiente la evidencia para recomendar el SCREENING de rutina de la endometritis crónica a todas las pacientes.

👉Resultados reproductivos tras tratamiento de la endometritis crónica

Cincinelli et al 2015 INFECCIÓN CURADA INFECCIÓN PERSISTENTE
TASA IMPLANTACIÓN 37% 17% NS
TASA EMBARAZO CLÍNICO 65,2% 33% S
TASA RECIÉN NACIDO VIVO 60,9% 13,3% S
Cincinelli et al 2018
TASA RECIÉN NACIDO VIVO 65,8% 6,6% S
McQueen et al 2015 TRAS Tratamiento PRE Tratamiento
TASA RECIÉN NACIDO VIVO EN mujer con pérdidas recurrentes 56% 7% S

Se puede ver a tenor de estos resultados que la curación de la infección en la paciente con endometritis crónica mejora de una manera significativa tanto la tasa de embarazo como la de recién nacido vivo.

👨‍⚕️Endometritis y embarazo

La tasa de recién nacido vivos en la mujer con pérdidas repetidas de embarazos y endometritis crónica sin tratamiento es del 7%. 

Cuando estudiamos a la mujer que presentan durante el embarazo complicaciones obstétricas se ha vistos que la infiltración extensa de plasmocitos en la placa basal de la placenta (deciduitis crónica) se asocia a:

  • Parto prematuro 41%.
  • Leucomalacia periventricular/parálisis cerebral 20%.

También se ha visto que esta deciduitis crónica se presenta más frecuentemente en embarazos tras FIV de óvulos donados 2.8-42% en comparación con la paciente que utiliza óvulos propios 1.6-1.8%, estos hallazgos sugieren que la deciduitis crónica puede representar rechazo crónico del injerto semialogénico por el sistema inmune materno del concepto.

En otros trabajos se ha visto que existe una expresión aumentada de varios genes proinflamatorios (IGJ,IGLL1, CXCL13, CD27, CXCL9, CXCL10, ICOS y KLRC1) en la placenta con deciduitis crónica.

En un importante estudio epidemiológico parece que la deciduitis crónica se origina de una endometritis crónica PRECONCEPCIONAL más que de una infección ascendente en el periodo gestacional que es lo que se pensaba hasta ahora.

👨‍⚕️Infusión intrauterina de antibióticos

Quería traer a este post un estudio de una serie de casos en concreto 3 pacientes con numerosas FIV fallidas, diagnosticadas de endometritis crónica y con varios tratamiento antibiótico fracasados. Inicialmente fueron tratadas con antibióticos vía oral según agente infeccioso y pautas convencionales.

Tras su reevaluación se vio una ligera mejoría en el ambiente microbiológico del endometrio de estas pacientes pero con inflamación una persistente.

Se les realizó una infusión de antibióticos dentro del útero durante un periodo de 30 días, esta infusión se realizaba cada 3 días (10 en total de tratamiento) 3-4 ml de una solución intravenosa de Ciprofloxacino  200 mg/100ml con catéter de transferencia embrionaria.

Todas las pacientes se embarazaron una de ellas con recién nacidos gemelos y dos con embarazo en curso en el momento de la publicación de este trabajo. Se requieren más casos para ver su eficacia real, pero abre una puerta terapéutica en casos de persistir esta endometritis crónica.

👨‍⚕️Fuentes

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  • Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum Reprod. 2015;30(2):323‐330.
  • Johnston-MacAnanny EB, Hartnett J, Engmann LL, Nulsen JC, Sanders MM, Benadiva CA. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril 2010; 93:437–41.
  • McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2015;104:927–31.
  • Cicinelli E, De Ziegler D, Nicoletti R, Tinelli R, Saliani N, Resta L, et al. Poor reliability of vaginal and endocervical cultures for evaluating microbiology of endometrial cavity in women with chronic endometritis. Gynecol Obstet Invest 2009;68:108–15.
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  • Kimura F, Takebayashi A, Ishida M, Nakamura A, Kitazawa J, Morimune A, Hirata K, Takahashi A, Tsuji S,Takashima A, Amano T, Tsuji S,  Ono T, Kaku S, Kasahara S, Moritani S, Kushima R and Murakami T.. Review: Chronic endometritis and its effect on Reproduction. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2019

8 comentarios en «Endometritis Crónica e Infertilidad»

  1. Gracias por la información recientemente fui diagnosticada con endrometrisis crónica y estoy buscando información sobre está condicion

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    • Buenasnoches Lorena, el artículo que tengo en el blog es muy amplio. Si quieres comentar tu caso lo podemos hacer en la consulta o si por telemedicina a través de topdoctors si te resulta más fácil, y así poder ayudarte.
      Un saludo.

      Responder
    • Gracias por la información, esta muy completa en referencia a todo lo que he leído. He tenido dos perdidas exactamente igual, con dos años de diferencia y me han diagnosticado con endometritis crónica, me hicieron histeroscopia y ya 2 biopsias porque aún no se ha quitado con los antibióticos. Me gustaría tener más información para saber si podré o no podré tener bebé, todo lo leo en Internet pero tengo mil dudas

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      • Buenos días Liz, para saber bien tu caso y estudiar las posibilidades lo ideal sería tener una consulta presencial o de telemedicina a través de topdoctors para poder ver los resultados de las pruebas que te hicieron, las pautas antibióticas, etc para poder darte una opinión clara. La endometritis se cura y te puedes quedar embarazada sin problema.
        Un saludo.

        Responder
  2. Buenas, tengo 43 años me practicaron un NGS el día 16 del ciclo resultados:
    Lacobacilli : 0
    Previtella bivia: 32%
    Previtella: 4%
    Bifidobacteriaceae: 53%
    Dialister micraerophilus: 2%
    Clostridialies: 2%
    Veillonellaceae: 1%
    Streptococcaceae: 1%
    Peptostreptococcus anaerobius:1%
    Other bacteria: 3%…….

    Recalcar que llevo más de 5 intentos, otros intentos no llegamos a transferencia embrionaria… ya no se que pensar, cambie de medico y esto es nuevo para mi, además me están haciendo infusiones intrauterinas de antibióticos junto con tratamiento oral. Tendré esperanza?

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    • Buenas tardes Teresa, parece que lactobacilos no tienes y debería de predominar en la flora endometrial. No se que te han recomendado pero lo probióticos serían de gran ayuda para mejorar tu flora. Sobre la infusión intrauterina de antibióticos no existe mucha experiencia.
      Es fundamental tener embriones de buena calidad y a tu edad con diagnóstico genético ya que se generan muchos embriones anormales con el paso de los años. Si creo que tienes posibilidades.
      Un saludo y muchos ánimos.

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