fertilidad

Microbiota y reproducción asistida es un tema que está muy de actualidad y siendo objeto de investigación.

Antes de nada contaros dos conceptos básicos de los que habremos oído hablar o leído:

¿Qué es la microbiota?

La microbiota es el conjunto de bacterias y hongos que habitan nuestro cuerpo habitualmente.

 ¿Qué es el microbioma?

El término microbioma humano es la totalidad de microorganismos y su material genético (genoma) presente dentro o en la superficie del cuerpo humano.

Introducción a la Microbiota

El cuerpo es un pequeño ejemplo de ecosistema igual a lo que ocurre en el resto de la naturaleza. Existen comunidades de organismos en este caso bacterias que habitan en convivencia armónica con nuestro cuerpo (somos el huésped). Se produce una simbiosis entre ambas partes (nos ayudamos mutuamente), esto se da como digo entre muchos seres vivos.

Esta microbiota ha ido evolucionando junto con nuestro genoma (conjunto de genes contenidos en los cromosomas,​ es la totalidad del material genético que posee un organismo). Cuando ocurre un desequilibrio de la flora microbiana (se le llama “disbiosis” a este desequilibrio) esta situación nos pueden causar enfermedades.

Nuestra comprensión del papel fisiológico y fisiopatológico de la microbiota y fertilidad sigue siendo limitado. Datos de estudios usando nuevas técnicas han revelado que los sitios en el cuerpo humano que históricamente se pensaban que eran estériles, como la cavidad uterina y la placenta, están colonizados por su propio microbiota.

Estas técnicas moleculares utilizan el gen 16S rRNA que es exclusivo de las bacterias y contiene un número de regiones hipervariables que servir como identificadores únicos para un género o especie de bacteria.

Nos hemos dado cuenta gracias al avance de estas tecnologías que cuando hacemos un cultivo de una muestra de nuestro cuerpo menos del 1% de las bacterias crecen en placas de cultivo que se utilizan clásicamente en el laboratorio de microbiología, existen muchas más que nunca hemos sabido que estaban ahí y gracias a estas técnicas de laboratorio podemos identificarlas.

Ante este descubrimiento se creó en el año 2007 el Proyecto de Microbioma Humano (HMP). Se utilizaron nuevas técnicas en las que se estudia la metagenómica que se trata de obtener secuencias del genoma de los diferentes microorganismos, que componen una comunidad, extrayendo y analizando su ADN. Esto es directamente estudiar los genomas de microbios, sin necesidad de cultivarlos. En definitiva para entendernos es el análisis de las comunidades de bacterias pero basado en su información genética, ya que lo del cultivo tradicional no es del todo real.

El fin último no es solo conocer los tipos de microorganismos que viven con nosotros sino también las interacciones fisiológicas entre el microbiota y su anfitrión. Estas lecturas de presencia o ausencia de material genético de las bacterias, se pueden realizar cuando existen secuencias ya conocemos para poder compararlas y así identificarlas (se realiza con sistemas bioinformáticos), y saber que es un determinado microorganismo, pero es menos preciso cuando analizando especies nuevas siendo una limitación de estas técnicas.

Otras limitaciones de la secuenciación de microbioma están relacionadas con la utilidad clínica de los resultados, ya que la secuencia puede dar una idea de la composición del microbioma (saber que tipo de bacterias tiene), pero no da información sobre su función biológica, que sería algo tan útil como es su susceptibilidad a un antibiótico.

Centrándonos en el aparto genital y urinario su microbioma representa el 9% de todo el microbioma del cuerpo. En una mujer sana este ecosistema del aparto genital lo domina las especies de bacterias llamadas Lactobacillus, su concentración es de 10⁷-10⁸ unidades formadoras de colonias (es por así decirlo la unidad de medida para contabilizar el número de bacterias u hongos viables en una muestra, la viabilidad se define como la habilidad de multiplicarse) por gramo de fluido vaginal, y estas bacterias te protegen ya que al metabolizar los azúcares o hidratos de carbono generan ácido láctico en la vagina creando un pH ácido que mantiene a raya a otras bacterias y así mandan ellas en este ecosistema.

El microbioma vagianal ha sido reconocido como un factor importante involucrado en la protección contra diversos patógenos bacterianos, hongos y virus.

La composición de las comunidades de microbios que viven en el cuerpo humano pueden actuar también sobre la salud reproductiva y resultados de tu fertilidad. El microbioma “normal” de la vagina en una mujer sana se dice que es “saludable” cuando no tiene la mujer síntomas y predominan Lactobacillus (son varios tipos diferentes dentro de la misma familia), permitiendo que el ambiente sea hospitalario para la recepción del embrión en el período peri-concepcional consiguiendo así buenos resultados reproductivos.

Por otra parte, el microbioma vaginal de la madre juega un papel esencial en el colonización inicial del bebé recién nacido, lo que tiene consecuencias para el sistema inmune y su desarrollo neurológico de tu bebé.

¿Cómo se clasifica el microbiota vaginal?

Los cinco grados principales caracterizados por Ravel sus colaboradores:

• Grado I,  dominan los Lactobacillus crispatus, se encontró en el 26,2% de población.
• Grados II (6.3%) predominio de Lactobacillus gasseri.
• Grado III (34.1%) predominio Lactobacillus iners.
• Grado V (5.3%) predominio Lactobacillus jenseii.

Estos grupos fueron aislados principalmente de mujeres blancas y asiáticas.

• Grado IV, que se encuentra principalmente en mujeres negras e hispanas, se clasificó como no-Lactobacillus dominante, e incluían también a la Gardnerella, Pretovella, Corynebacterium, Atopobium, Megasphaera y Sneathia.

Esto podría constituir el primer paso hacia la medicina personalizada para la salud reproductiva de las mujeres relacionada con el microbioma. Las diferencias entre los microbiomas vaginales de los individuos se tendría en cuenta en la evaluación de riesgos, y para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades.

¿Cómo es la microbiota endometrial normal en mujeres de edad reproductiva?

El endometrio posee un microbiota en condiciones fisiológicas (normales) frecuentemente dominado por Lactobacilli como la vaginal, aunque una microbiota en el endometrio no esté dominada por Lactobacillus podría considerarse normal. La colonización de la cavidad uterina proviene principalmente de bacterias que ascienden desde la vagina.

En un subgrupo de mujeres, otras alteraciones fisicoquímicas o biológicas en el útero pueden causar que las poblaciones bacterianas del endometrio difieran significativamente de las en la vagina. Debemos saber también que microbiota endometrial y vaginal no son idénticas.

¿Existen cambios en el microbioma?

Existen una serie de cambios naturales del microbioma vaginal.  Es único para cada mujer y su composición fluctúa a lo largo de su vida reproductiva. En cada momento de tu ciclo menstrual varían los niveles de estrógenos actuando sobre el microbioma vaginal. Los lactobacilos metabolizan el glucógeno (azúcares) a glucosa y de ahí se produce el ácido láctico, este ácido baja el pH vaginal a 3.8-4.4 (son valores normales).

Pasada la pubertad, gracias a los estrógenos y progesterona se producen un aumento de glucógeno en el epitelio vaginal (la capa de células que recubre la vagina) que favorece el crecimiento de los Lactobacilli creando un ambiente ideal para estos y así está mejor preparado tu cuerpo para la fase reproductiva de la vida, es una simbiosis de tu cuerpo con estas bacterias que te ayudan y tu a ellas.

Luego tenemos una serie de factores como son la edad, el embarazo, la actividad sexual, tabaquismo, contaminantes medioambientales, hormonas que tomamos con alimentos o que simulan a tus propias hormonas, que influyen en la composición de la microbiota vaginal. Se cree que las diferencias genéticas que tenemos cada uno de nosotros afectan la microbiótica vaginal, se alteran las señales normales del sistema inmune de nuestros cuerpo generando menos flora saludable.

Los métodos anticonceptivos mecánicos se asocian con un aumento de Escherichia coli, enterococos y una colonización con anaerobios gram-negativa en el microambiente vaginal. En el caso de usar anticonceptivos hormonales como la píldora la colonización vaginal por Escherichia coli y especies de Cándida (hongos) disminuye, aunque estos cambios son mínimos.

RELACIÓN ENTRE MICROBIOTA Y EL TRATAMIENTO DE FIV

¿Qué sabemos del microbiota vaginal en técnicas de reproducción asistida (TRA)?

Durante los tratamientos de FIV se produce un cambio el microbiota vaginal debido a los cambios provocados por los tratamientos hormonales. Existen una serie de factores que determinan el éxito de la implantación del embrión en el endometrio, entre estos factores se ha incluido la presencia de colonización de alguna especie de microbios en el cuello del útero y en la misma cavidad uterina preexistente, o colonización del endometrio o del embrión durante su paso a través del cuello uterino colonizado por algún microbio durante la transferencia del embrión en los tratamientos de fecundación in vitro.

La tasa de embarazo clínico es mayor por transferencia si no existe crecimiento microbiano. Se han identificado en cultivos tradicionales Escherichia coli, Staphylococcus, Streptococcus viridans en los catéteres que se utilizan en la transferencia embrionaria, están asociadas con peores resultados.

Cuantos menos gérmenes de diferentes tipos tenemos pero con dominancia de Lactobacilli los resultados son mejores. La administración de probióticos y/o antibióticos puede considerarse útil para tratar infecciones subclínicas vaginales o uterinas previa a la transferencia embrionaria.

En lo que se refiere a la estimulación ovárica, los microbiomas vaginales cambian durante el ciclo menstrual normal, es razonable pensar que la hiperestimulación ovárica que se provoca en las técnicas FIV también afectará el microbioma vaginal. Algunos autores recomiendan la crioconservación de embriones y transferencia de estos posteriormente en un estado más fisiológico en una fase posterior al ciclo de FIV, apoyaría esta teoría el hecho de ser también un posible microbioma más fisiológico al estar en un estado hormonal basal, con niveles normales de hormonas.

Siguen existiendo muchas incógnitas sobre la microbiota vaginal en la reproducción y en las técnicas de reproducción, aunque parece que el microbioma del tracto reproductivo en el día de la transferencia embrionaria afecta el resultado del embarazo. Se puede determinar el microbioma en el momento de la transferencia de embriones sin alterar sin alterar la transferencia y su impacto en resultado del embarazo.

Hacen falta más datos que nos digan el papel de la microbiota vaginal en los procedimientos de las técnicas de reproductiva asistida y en la práctica clínica.

¿Qué conocemos del microbioma endometrial en la técnicas de reproducción asistida?

La colonización del tracto genital superior por microorganismos se cree que puede considerarse poco patológica. Hay una serie de barreras como moco cervical y alteraciones inflamatorias que pueden hacer que el microbioma del tracto superior difiera del tracto inferior, pero ya por el hecho del paso de los espermatozoides en su camino hacia la búsqueda del óvulo por el endometrio en toda lógica hace pensar que no puede ser estéril.

La microbiota endometrial puede clasificarse en 2 tipos con dominio de la presencia de Lactobacillus en un 90% o no dominio de Lactobacillus. Este límite se considera como capaz de predecir el éxito reproductivo.

Se están realizando estudios sobre cómo la composición del microbioma uterino podría afectar la implantación embrionaria, como puede influir en los resultados del embarazo en mujeres sometidas a FIV.

Existe una correlación entre los resultados adversos del embarazo y una microbiota endometrial que era pobre en especies de Lactobacillus. Se espera mejorar los resultados reproductivos y reducir el riesgo de infertilidad, aborto espontáneo y parto prematuro cuando.

La contaminación microbiana en la transferencia de embriones puede influir en las tasas de implantación, aún no sabemos si es posible eliminar los microorganismos que están en el cuello del útero  y si esto mejorará las tasas de implantación. Cada vez hay más pruebas de que los factores ambientales embrio-fetales y el microbioma materno pueden desempeñar un papel importante en la fertilidad natural y los resultados de las técnicas de reproducción asistida.

Hoy día por regla general los ginecólogos durante la transferencia embrionaria para reducir el riesgo de pasar microbios del cuello uterino limpiamos el orificio externo del cuello uterino con medio de cultivo y evitamos tocar las paredes vaginales y externas del cuello uterino con la punta del catéter.

¿Qué tratamientos se pueden realizar?

A día de hoy tendríamos dos estrategias o bien el uso de antibióticos en determinadas circunstancias, o la utilización de probióticos.

Respecto a los antibióticos es razonable pensar que la administración de antibióticos orales profilácticos antes la transferencia de embriones en tratamientos de reproducción asistida pudiera ser favorable en las tasas de embarazos al reducir el nivel de colonización microbiana del tracto genital superior, aunque no es una práctica habitual.

Se han utilizado antibióticos pero no se ha asociado su uso con un aumento en la tasa de embarazo clínico (cuando lo vemos por ecografía) o una reducción en los Lactobacilli productores de H₂O₂ o bacterias patológicas.

Por otra parte la administración de antibióticos profilácticos antes de la punción para recuperara los ovocitos se ha asociado con un aumento de la implantación y tasas de embarazo clínico. Como podemos ver los estudios realizados son contradictorios como en tantas otros temas de la medicina.

La utilización de antibióticos para prevenir el paso de microorganismos se ha visto que es de utilidad en procedimientos como la histeroscopia, histerosalpingografía, y la punción ovárica, ya que pueden arrastrar microorganismos del cuello del útero o de la vagina al endometrio (la capa que recubre el útero), las trompas de Falopio o cavidad abdominal, aunque no se sabe si puede alterar el microbioma y qué ocurre si utilizamos antibióticos durante la FIV.

Algunos autores recomiendan utilizar antibióticos en pacientes con antecedentes de ciertas patologías como la enfermedad inflamatoria pélvica, endometriosis, apendicitis previa o múltiples cirugías pélvicas previas.

El semen también contiene microorganismos pudiendo transmitírselos a la mujer. En algunos centros de reproducción asistida, a los hombres se les administra antibióticos antes de la extracción de la muestra de semen pero tampoco sabemos cómo puede afectar a la microbiota del tracto genital masculino.

Cada día se le reconoce más efecto beneficioso al uso de suplementos con probióticos en general, es lógico pensar que podrían también ser de utilidad en el aparato reproductor que como sabemos posee su propia microbiótica.

Los suplementos con Lactobacillus ha demostrado restaurar flora vaginal en hasta el 82% de las mujeres con alteración de la flora vaginal como la vaginosis bacteriana, hace pensar en la posibilidad de aprovechar cepas bacterianas específicas con el fin de preparar la microbiota vaginal en los períodos peri-concepcionales.

Pero no sabemos de momento la combinación, dosis y vía de administración de tales tratamientos para mejorar la salud de las mujeres. Los probióticos que contienen Lactobacillus pueden usarse durante un período prolongado, cosa que no ocurre con los antibióticos y además hemos visto la alta tasa de recurrencias de las infecciones.

Nuestro microbioma está influenciado por muchos factores, como el estrés, la alimentación, el ambiente, el uso de antibióticos o incluso el microbioma de nuestras parejas. Podemos mejorarlo mediante alimentos probióticos o con una dieta más saludable, por ejemplo, pero no lo podemos controlar al 100%, ya que depende de muchos elementos.

También podrían realizarse trasplantes de microbiota sana en pacientes que tengan el microbioma alterado.

Mediante el análisis de los microorganismos presentes en aparato reproductor de cada paciente podríamos realizar un tratamiento personalizado, que podría suponer aumentar las posibilidades de éxito, pero tendremos que esperar un tiempo a el resultado de estudios concluyentes.

FUENTES

• Moreno I, Franasiak JM. Endometrial microbiota—new player.Fertil Steril. 2017 Jul;108(1):32-39
• igenomix  Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure
• García-Velasco JA, Menabrito M, Catalán IB.What fertility specialists should know about the vaginal microbiome- a review_unlocked. Reprod Biomed Online. 2017 Jul;35(1):103-112.
• SEF Sociedad Española de Fertilidad: SEF
• European Society of human reproduction and embryology ESHRE
• The American Society for reproductive medicine American Society for Reproductive Medicine (ASRM)
• SEGO  SEGO Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
• ACOG  Patient Education Pamphlets – Spanish – ACOG
• RCOG  Royal College of Obstetricians and Gynaecologists
• UPTODATE  Patients and Caregivers
• J. Remohí (2018). Manual práctico de Esterilidad y Reproducción asistida. Aspectos clínicos.  Madrid. España. EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA, S.A.
• Medscape  Medscape: Información y Recursos para los Médicos